噬血细胞综合征
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作者：陈思曼–广东深圳市龙岗中心医院?
整理：程梅–哈尔滨血液病研究所
来源：君安医学细胞平台血液(骨髓)3台
简要病史
刘某，男，31 岁。
主诉：发热 2 天，发现外周血细胞减少。
查体：T：39.4℃，P:103 次/分，R:21 次/分，BP：91/61mmhg；无贫血貌，皮肤、睑结膜无苍白；四肢无瘀点、瘀斑，未见肝掌、蜘蛛痣，皮肤巩膜黄染、右侧颈部皮肤有触痛，浅表淋巴结未扪及肿大；口腔黏膜未见血疱，齿龈无渗血，咽充血，扁桃体肿大，咽后壁可见脓点。
初步诊断
1、血细胞减少（感染继发）；
2、肺部感染；
3、肝功能异常（感染继发） 。
相关检查
血常规：WBC 2.14×109/L↓，NE 71.9%，NE＃ 1.54×109/L↓，LY 13.6%↓，MO 14.5%↑，RBC 4.17×1012/L↓，HGB 140g/L，PLT 46×109/L↓，hCRP 119.15mg/L↑。
凝血功能：Fbg 5.57g/L↑，APTT 53.9s↑。
血生化：TBiL 83.9μmol/L↑，DBiL 74.7μmol/L↑，IBiL 9.2μmol/L，TBA 47.4μmol/L↑，CG 24.1mg/L↑，TP 52.8g/L↓，ALB 33.1g/L↓，GLB 19.7g/L↓，PA 136.7mg/L↓，ALT 26U/L，AST 53U/L↑，ALP 136U/L↑，GGT 285U/L↑，ACP 0.2U/L，ADA 22U/L，AFU 22U/L，TG 2.25mmol/L↑。
甲状腺功能：T3 0.34 nmol/L↓，T4 58.74 nmol/L↓，FT3 1.88pmol/L↓，FT4 19.70 pmol/L↓，TSH 0.548 uIu/mL。
巨细胞病毒：CMV-IgG 阳性（+），CMV-IgM 阴性（-）
贫血三项：Ferr 66839 ng/mL↑，VitB12 543.4pg/mL，Folate 6.28ng/mL。
sCD25 35726pg/mL↑。
NK细胞活性 12.98%↓。
胸部多排螺旋CT诊断意见：
对比2019-3-26片：
双肺炎症，双下肺实变较前进展。
双肺多发小结节较前减小。
双侧胸腔少量积液较前增加。
双侧胸膜稍增厚。纵膈淋巴结稍大。
肝右叶钙化。脾大。
外周血涂片
中性杆状核粒细胞
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大颗粒淋巴细胞
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外周血检查结果：
粒细胞可见核左移。
红细胞形态大致正常。
血小板减少。
骨髓涂片
中性中幼粒细胞
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中性中幼粒细胞
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多圆巨核细胞
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黄圈：噬血细胞；红箭头：嗜酸性中幼粒细胞
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噬血细胞
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噬血细胞
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噬血细胞
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最后诊断
继发性噬血细胞综合征
小结
噬血细胞综合征( HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一种免疫介导的危及生命的疾病。由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞 、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞減少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
（一）临床表现
1.原发性噬血细胞综合征
一种常染色体或性染色体隐性遗传病。目前已知的明确与 HLH 相关的基因有 12 种，根据缺陷基因的特点将原发性 HLH 分为家族性 HLH (FHL)、免疫缺陷综合征相关 HLH 和 EB 病毒(EBV)驱动 HLH。
① FHL：共有 5 个亚型，包括 FHL-1、FHL-2、FHL-3、FHL-4 和 FHL-5。FHL-1 相关的缺陷基因及编码蛋白至今仍未被确定，而 FHL-2 至 FHL-5 则分别对应了 PRF1、Unc13D、STX11 及 STXBP2 基因及相关编码的蛋白。
②免疫缺陷综合征相关HLH：主要包括 Griselli 综合征 2(GS-2)、 Chediak-Higashi 综合征 1 (CHS-1)和 Hermansky-Pudlak 综合征 Ⅱ(HPS-II) ，缺陷的基因分别为 RAB27A、CHS1/LYST 和 AP3β1。
③EBV驱动HLH：X 连锁淋巴组织增生综合征(XLP) ，包括 XLP-1 和 XLP-2(XIAP) ，是最经典的 EBV 驱动 HLH，分别对应 SH2D1A 及 BIRC4 两种基因突变。其他 EBV 驱动 HLH 还包括 IL-2 诱导的 T 细胞激酶缺乏(IL-2-inducible T-cell kinase deficiency，ITK)、CD27 缺乏以及镁离子转运基因（magnesium transporter gene MAGT1）的突变。
2.继发性噬血细胞综合征
（1）感染相关HLH：是继发性 HLH 最常见的形式，包括病毒、细菌 、真菌以及原虫感染等，可以表现为感染触发和(或)宿主免疫损害时的机会致病。无论是在健康人群还是在免疫抑制患者的再激活， 病毒感染是最常见的诱因。疱疹病毒，尤其是 EBV 感染是最主要的诱因。
（2）恶性肿瘤相关性HLH：恶性肿瘤患者容易罹患 HLH，主要是血液系统肿瘤，可见于淋巴瘤、急性白血病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征等。HLH 也在少数实体肿瘤患者中发生，包括胚胎细胞肿瘤、胸腺瘤、胃癌等。其中淋巴瘤相关 HLH 最为常见，尤以 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞淋巴瘤多见。
（3）巨噬细胞活化综合征(MAS) ：是 HLH 的另一种表现形式，目前认为超过 30 种系统性或器官特异性自身免疫性疾病与 HLH 相关。其中，全身性青少年特发性关节炎(sJIA)是 MAS 最多见的病因，系统性红斑狼疮(SLE)和成人斯蒂尔病(AOSD)也是常见病因 。
（4）其他类型的噬血细胞综合征：妊娠、药物、器官和造血干细胞移植也可诱发HLH。罕见的HLH诱因还包括代谢性疾病，如赖氨酸尿性蛋白耐受不良、多种硫酸酯酶缺乏和脂质贮积病等 。
诊断标准
符合下列两条之一即可诊断HLH：
1.分子诊断符合HLH：在目前已知的 HLH 相关致病基因，如 PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27 等发现病理突变。
2.符合以下8条指标中的5条：
①发热：体温≥38.5℃，持续＞7d；
②脾大；
③血细胞减少（累及外周血两系或三系）：血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1.0×109/L 且非骨髓造血功能减低所致；
④高三酰甘油（甘油三酯）血症和（或）低纤维蛋白原血症：三酰甘油＞3mmol/L 或高于同年龄的 3 个标准差，纤维蛋白原＜1.5g/L 或低于同年龄的三个标准差；
⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；
⑥血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500ug/L；
⑦NK 细胞活性降低或缺如；
⑧sCD25（可溶性白细胞介素-2 受体）升高。
关于HLH-2004诊断标准的补充说明：无论在儿童还是成人患者，HLH-2004 诊断指南都是目前临床诊断 HLH 应该遵循的原则。新的检测手段将在 HLH 诊断中发挥作用。例如，NK 细胞和细胞毒性 T 细胞（CTL）的功能学检查，特别是脱颗粒功能检测（ΔCD107a）将成为诊断 HLH 的重要手段之一；穿孔素、颗粒酶 B、SAP、XIAP等于 HLH 缺陷基因相对应的蛋白表达量的检测可以成为快速鉴别原发性 HLH 的可靠依据。由于 HLH 的很多临床表现和实验室发现都可以用淋巴细胞和组织细胞浸润组织器官及高细胞因子血症来解释，因此高通量检测 HLH 相关细胞因子谱，可以协助提高诊断 HLH 的敏感性和特异性。
亲们，您觉得该病例符合多少条标准？欢迎留言探讨。
End
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